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单纯中医辨证治疗中晚期原发性肝癌的疗效及生存分析

郝腾腾吴煜△崔宁1曲骞2谢湘兰3

（中国中医科学院研究生院级博士研究生，北京）

目的观察单纯中医辨证治疗中晚期原发性肝癌的疗效，并根据中医证型、中药疗程、瘤体近期疗效等因素进行亚组分析，总结生存获益的相关因素。方法共收集例中晚期原发性肝癌患者，剔除4例，脱落11例，共观察例，辨证分为肝郁血瘀证、脾虚痰凝证、肝肾阴虚证，均采用单纯中医辨证治疗，观察总体生存期(OS)及生存率，并对中医证型、中药疗程、实体瘤近期疗效等因素进行亚组分析，统计分析其与OS的关系。结果在可评价的98例患者中，瘤体客观缓解率为11.22%，疾病控制率为60.20%。对所有病例进行生存分析显示中位OS为7.4个月，半年生存率为47qo，1年生存率，2年生存率，3年生存率10%。脾虚痰凝证型组与肝郁血瘀证型组Os无明显差异。中药不同疗程亚组间OS比较差异有统计学意义(P0.05)，且两两之间比较差异均有统计学意义(P0.05)。CR+PR组、SD组、PD组之间OS比较差异有统计学意义(P0.05)，且两两之间比较差异均有统计学意义(P0.05)。结论单纯中医辨证治疗可以起到缩小肿瘤、稳定瘤体的作用，可以改善中晚期原发性肝癌患者的OS，但其生存获益可能与用药疗程、瘤体客观缓解等因素相关，尚未发现中医证型对生存疗效产生明显影响。

肝肿瘤；辨证论治；中药疗法；存活率分析

R..31A-()01--05

世界卫生组织(WHO)发布的《全世界癌症报告》[1]指出，我国原发性肝癌的新增人数和死亡病例均占世界首位。原发性肝癌以肝细胞性肝癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)为主，约占90%以上[2]。年我国恶性肿瘤报告显示在所有恶性肿瘤中，原发性肝癌发病率仍居第4位，而病死率仅次于肺癌、胃癌，居第3位[3]。该病起病隐匿，早期症状不明显，但进展速，70%~80%的患者就诊时已处于巴塞罗那分期(barcelo-nacliniclivercancer，BCLC)C期或D期，约只有20%的患者适合手术[4-5]。而经肝动脉介入栓塞化疗、消融、放疗等治疗的适用条件严格，限制了其临床开展。中医药是我国治疗原发性肝癌的特色及优势疗法，为该病综合治疗的重要构成部分。因其在改善生存质量、控制病情进展及延长生存等方面优势愈加明显，也成为目前临床研究热点。-04--06，我们选取例原发性肝癌患者进行单纯中医辨证治疗，观察其临床疗效，并总结生存获益的相关因素，结果如下。

1.1.1西医诊断及分期标准参照中华人民共和国卫生部《原发性肝癌诊疗规范（年版）》[6]。采用目前应用最广泛的分期系统，即巴塞罗那肝癌会议制订的分期标准（BCLC分期）[7]。

1.1.2中医辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]。

1.1.3纳入标准符合原发性肝癌的西医诊断，且BCLC分期为B期、C期、D期；年龄≥18岁，性别不限；具有可测量的瘤体，包括术后复发者；经手术、介入、消融、放疗等抗肿瘤治疗结束2个月以上者；接受吴煜主任门诊单纯中医药治疗，且至少2个月者。

1.1.4排除标准近1个月内有严重的肝癌合并症，如肝癌破裂出血、肝性脑病，以及不受控制的感染者；兼患严重心脑血管、肾脏等严重疾病或出现严重精神障碍者；同时有其它恶性肿瘤予以治疗者；近1个月内参加过其他药品临床试验。

1.1.5剔除标准未按规定治疗，不可评价效果；由于各种原因导致中途停止治疗者；用药过程中接受西医治疗者；依从性差，病例记录严重不全，影响疗效判定者。

1.1.6脱落标准在结局事件发生前，由各种原因所致随访中断者。

所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周；部分缓解(PR)：靶病灶最大径之和减少≥%．至少维持4周；疾病稳定(SD)：靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD；疾病进展(PD)：靶病灶最大径之和至少增加≥20%，或出现新病灶。

2.3.1总生存分析用Kaplan-Meier法对全部例患者进行生存分析显示，单纯中医辨证治疗中晚期肝癌总OS为7.40个月。用寿命表法统计显示，全部例半年生存率47%，1年生存率，2年生存率35%，3年生存率10%。

2.3.2中医证型的生存分析经X2检验，2组性别构成无明显差异(P=0.80)，肝炎病毒感染例数无差异(P=0.52)，合并门脉癌栓无差异(P=0.39)，转移情况无差异(P=0.07)，既往西医治疗无明显差异(P=1.00)，Child分级无差异(P=0.92)，BCLC分期无明显差异(P=0.69)，ECOG评分无差异(P=0.83)。经非参数秩和检验2组年龄无明显差异(P=0.11)。生存分析显示，2组OS比较差异无统计学意义(X2=0.，P0.05)。中医证型亚组生存分析见表3、图1。

2.3.3中药疗程的生存分析将总体按服药疗程分为以下3个亚组，组间人口学资料及肿瘤基线资料比较差异无统计学意义(P0.05)。结果提示不同疗程的3组间OS比较差异有统计学意义(P=0..05)，并且经进一步的成对比较，两两之间OS比较差异均有统计学意义(P

0.05)。见表4、图2。

2.3.4实体瘤近期疗效的生存分析经检验，3组间人口资料及肿瘤基线资料比较差异无统计学意义(P0.05)。经统计学分析，CR+PR组、SD组、PD组OS比较差异有统计学意义(P=0..05)，3组间两两比较差异有统计学意义(P0.05)。提示CR+PR组生存获益优于SD组，SD组生存获益优于PD组。见表5、图3。

单纯中医药治疗中晚期原发性肝癌可能具有一定的消瘤、抑瘤作用，且瘤体客观缓解者生存获益更明显，而病灶进展者生存情况明显劣于病灶稳定及客观缓解者。有研究显示中药可以通过诱生肿瘤坏死因子、细胞毒作用、诱导分化作用，提高体内激素水平等诱导细胞凋亡，从而抑制肿瘤细胞的发生、生长[10]。WangX等[11]综合大量文献研究发现中医药治疗肝癌主要有以下机制：抑制肿瘤细胞生长，抑制转移活性，抑制肝癌干细胞，逆转耐药性，减少氧化应激等，提示中医药可能通过作用于多分子靶点延缓肝癌进展并预防复发。ZhaiXF等[12]比较传统中草药(THM)和经动脉栓塞化疗术(TACE)对预防小肝癌切除术后复发的效果，显示THM和TACE组患者无瘤OS分别为46.89个月、34.49个月，从1、2、3年复发率来看，THM在延长无复发生存方面显示出较强特色。但本研究中病例达到客观缓解者，多为既往接受过介入、射频等西医治疗者，且2例CR患者均无病理诊断，所以单纯中医药抑制肝癌瘤体的疗效仍有待大样本的数据支持。

本研究所纳入病例中近90%为BCLC分期C期、D期患者，且只有60%患者ECOG评分为0—1分，肝功能A级者仅占33.64%，而总体OS达7.4个月。与Oriental试验相比，该试验病例95%为肝功能A级，患者ECOG评分0~1分，结果索拉非尼组OS为6.5个月[13]。而一项针对亚洲人群HBV相关性的晚期原发性肝癌的Ⅱ期研究显示，索拉非尼组OS为5.5个月，且毒性反应发生率高[14]，提示单纯中医辨证治疗可能优于或不劣于索拉非尼。通过生存率分析，本研究中可以看出中医药在延长远期生存疗效上具有一定优势。

虽然脾虚痰凝与肝郁血瘀2组间OS无差异，但从生存率来看，脾虚痰凝组远期生存可能更有优势。诸多医家认为肝癌本虚标实，本乃脾虚[15-18]。故推测原因可能与肝癌的中医病机有关。脾虚则气虚，无力运化，津停血阻，日久渐成积聚。或者健脾化痰法疗效确实优于疏肝活血法，组方的药用机制及2组间差异仍有待进一步研究。随着中药疗程增加，OS明显延长，提示中药对中晚期原发性肝癌患者为保护性因素，且中药高暴露者生存获益更明显。一项大型回顾性研究对例肝癌进行观察，也认为肝癌的预后保护因子有中医药治疗、中药剂数等[19]。

综上，单纯中医辨证治疗中晚期原发性肝癌可能起到一定的缩小肿瘤、稳定瘤体的作用，并可改善OS，但其生存获益情况可能与中药用药疗程、瘤体客观缓解等因素有一定相关性。用药疗程较长，瘤体达到客观缓解或完全消失均为生存获益的有利因素。

参考文献:略

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