来源：《中草药》,50(23)

基于网络药理学的苓桂术甘汤治疗

阿尔茨海默病的潜在作用机制研究

汪亚楠，李思齐，岳一强，宋爱华，韩飞通信作者

(沈阳药科大学药学院)

阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）是以记忆力减退、认知功能障碍、行为异常为临床特征的原发性中枢神经退行性疾病，俗称老年性痴呆。近年来，随着我国人口老龄化趋势日渐明显，AD患者的数量也逐年上升，且其发病率会随年龄的增加而增加。据研究显示，年龄每增加5岁，AD的发病率约增加1倍。AD作为一种多因素诱导的复杂疾病，主要病理学特征为脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集异常沉积形成的老年斑（SP）、细胞内Tau蛋白过度磷酸化导致的神经元内纤维缠结（NFTs）和神经元丢失等。大量研究表明，AD的发病机制极其复杂，且目前尚无定论，相关假说主要包括胆碱能假说、氧化应激与自由基损伤假说、Aβ蛋白的生成和代谢紊乱假说、炎症假说、Tau蛋白异常磷酸化假说、金属离子假说等。然而，该病仍缺乏行之有效的治疗手段，目前国内外临床用药仍主要包括胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂及免疫治疗药物等。而且，上述药物主要针对AD的某个单一致病靶点进行预防或治疗，虽可适度改善患者的症状，但均不足以阻断或逆转其病理发展，且易耐药、副作用较多。因此，研究开发有效防治AD而毒副作用较小的药物具有重要意义。

中医药治疗AD历史悠久，具有独特优势。中医药具有整体性和多样性的特点，可发挥多层次、多环节、多靶点、双向调节的综合作用，且毒性明显小于化学药，契合了AD发病机制复杂性、综合性的特征，具有巨大优势和广阔前景。苓桂术甘汤（Ling-Gui-Zhu-GanDecoction）为《伤寒论》的名方，由茯苓、桂枝、白术、甘草4味药组成，其中茯苓为君，淡渗利水、益脾助阳；桂枝为臣，温阳降逆、调和气血；白术为佐，其苦能燥湿，甘能补脾胃；而甘草之甘则补中益气。因此，该方具有益气温阳、健脾化饮、宁心安神之功效，常用于中医脾虚饮停之症。近年来，研究者们对于该方中各组成药味的化学成分、质量控制指标、配伍机制等均进行了研究，而且还发现其对AD等老年退行性疾病有良好的预防及治疗作用，与之相关的研究亦逐步开展。桑锋等通过研究苓桂术甘汤在AD炎症过程中的作用，发现其对Aβ1－42诱导活化后的BV-2小胶质细胞分泌的白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）有显著的抑制作用，表明苓桂术甘汤所具有的良好的抗炎作用可能是其治疗AD的重要依据和机制之一。于蓓蓓等通过研究苓桂术甘汤对Aβ所致AD模型大鼠的影响发现，苓桂术甘汤不仅可以改善AD模型大鼠脑部因Aβ1-42沉积所造成的学习与记忆能力损伤，缓解模型大鼠脑部特征性病理损伤，显著控制炎症因子的释放，而且还能抑制大鼠脑内皮质与海马区域中2类主要蛋白糖基化终产物受体（RAGE）与核转录因子-κB（NF-κB）的表达，即在蛋白水平上调控RAGE蛋白，抑制NF-κB信号通道被激活，防治AD。可见，苓桂术甘汤极有潜力成为一种有效防治AD的多靶点生物活性药物，具有重要的研究价值。

网络药理学是通过构建“疾病-靶点-药物”多层次网络，利用网络分析来观察药物对疾病网络的干预和影响，分析药物对此网络不同节点的作用，从而更好地了解药物对疾病的治疗作用。其融合了系统生物学、多向药理学、计算机生物学、网络分析等多学科的技术和内容，且具有整体性和系统性特点，这与中医辨证论治的整体思想不谋而合。因此，本研究利用网络药理学的方法构建与苓桂术甘汤相关的“单味药-活性成分-作用靶点”等网络，系统地预测苓桂术甘汤治疗AD的“多成分、多靶点、多途径”的作用特点，为进一步研究其治疗AD的潜在作用机制提供理论依据。

1.1软件与数据库

中药系统药理学分析平台（TCMSP，